Arianna Brunoro • Biologa ed esperta in tossicologia regolatoria, Toxicon, Pavia – arianna.brunoro@toxicon.it

Classificazione ed etichettatura armonizzata del biossido di titanio (TiO2)

Il biossido di titanio (TiO2) è una sostanza utilizzata in un’ampia gamma di settori, come i cosmetici, i medicinali, gli alimenti, nella ceramica, negli imballaggi, nell’edilizia, nelle componenti automobilistiche e nelle apparecchiature elettriche ed elettroniche. In particolare, grazie alla sua capacità di dispersione e di assorbimento della luce ultravioletta, da oltre un secolo viene ampiamente utilizzato come colorante e il mercato globale dovrebbe superare il valore di 25 miliardi di euro nel 2025.
Considerato l’ampio utilizzo del biossido di titanio in relazione ad alcuni elementi di preoccupazione messi in evidenza dalla comunità scientifica, il TiO2 è stato oggetto di particolare attenzione in riferimento alla sua azione come cancerogeno. In particolare, nel 2016 la Francia ha presentato una proposta di classificazione ed etichettatura armonizzata (CLH) per il TiO2 come cancerogeno 1B per inalazione (Carc. 1B H350i – Può provocare il cancro se inalato). Tuttavia, il comitato per la valutazione dei rischi (Risk Assessment Committee, RAC) non ha confermato la classificazione inizialmente proposta, in quanto sembrerebbe non essere supportata dai dati attualmente disponibili e in particolare relativi al meccanismo di tossicità con cui il TiO2 agisce a livello polmonare. È così che nel 2017 è stato adottato il parere del RAC al fine di stabilire una CLH per il TiO2: la sostanza è classificata come cancerogeno 2 per inalazione (Carc. 2 H351i – Sospettato di provocare il cancro se inalato) (1,2).
Considerando il parere adottato sulla proposta di CLH, il Regolamento CLP è stato modificato dalla Commissione con il Regolamento delegato (UE) n.2020/217 che costituisce il 14° adeguamento al progresso tecnico e scientifico (ATP). Il presente Regolamento si applica a decorrere dal 1° ottobre 2021. Da ricordare che, prima di tale data, la sostanza potrà ancora essere classificata, etichettata e imballata a norma del Regolamento (CE) n.1272/2008 modificato (3,4).

Tossicologia del TiO2

L’azione cancerogena sul polmone a seguito di esposizioni per via inalatoria al TiO2 costituisce da diversi anni un elemento di criticità, nonché oggetto di attenzione da parte della comunità scientifica. Attualmente non sono disponibili dati sperimentali sulla cancerogenicità del TiO2 per via orale o per via cutanea. Per contro, negli studi condotti per via inalatoria o per somministrazione per via intratracheale del TiO2 negli animali sono stati riportati tumori polmonari associati a un meccanismo da sovraccarico, con una compromissione della normale eliminazione delle particelle a livello polmonare. Pertanto, lo sviluppo del tumore indotto dal TiO2 non è determinato dal contatto diretto delle particelle di TiO2 con le cellule polmonari epiteliali, ma dall’elevato carico di particelle di TiO2 da parte dei macrofagi che, modificando la loro normale funzione e attività, attivano una marcata risposta infiammatoria a livello polmonare che determina il successivo sviluppo tumorale. Il meccanismo d’azione alla base della cancerogenicità polmonare osservata non può essere considerato un meccanismo di tossicità intrinseca; si tratta piuttosto di un meccanismo di azione comune a una più ampia classe di particelle note come “particelle scarsamente solubili a bassa tossicità” (Poorly Soluble particles of Low Toxicity, PSLT).
Nel suo parere scientifico, il RAC ha proposto di classificare tale sostanza come cancerogena di categoria 2 per inalazione, ritenendo che: “Dato che la cancerogenicità polmonare indotta dal TiO2 è associata all’inalazione di particelle di biossido di titanio respirabili, alla ritenzione e alla scarsa solubilità delle particelle nei polmoni, nella voce relativa al biossido di titanio è opportuno includere la definizione delle particelle di biossido di titanio respirabili. Si ritiene che le particelle depositate, ma non i soluti di biossido di titanio, siano responsabili della tossicità osservata nei polmoni e del successivo sviluppo tumorale. Al fine di evitare la classificazione ingiustificata di forme non pericolose della sostanza, è opportuno stilare note specifiche per la classificazione ed etichettatura della sostanza e delle miscele che la contengono. Inoltre, poiché in caso di uso di miscele contenenti biossido di titanio si potrebbero formare polveri o goccioline pericolose, è necessario informare gli utilizzatori in merito alle misure di precauzione da adottare per ridurre al minimo il rischio per la salute umana” (2,3).

La nuova classificazione armonizzata del TiO2: novità e ricadute operative

Le novità introdotte a seguito della CLH del TiO2 porteranno numerosi cambiamenti che riguarderanno:
• il profilo di pericolosità;
• la classificazione delle miscele contenenti TiO2;
• l’eventuale etichettatura di pericolo per la sostanza e per alcune miscele contenenti TiO2 (3).

Profilo di pericolosità del TiO2
La classificazione e l’etichettatura del TiO2, che è stata di recente introdotta nell’Allegato VI del Regolamento CLP, è riportata in Tabella 1.
Elemento fondamentale per la corretta definizione della classificazione è la descrizione di particelle di biossido di titanio respirabili; in particolare, il Regolamento stabilisce che il TiO2 deve essere classificato come Carc. 2 H351i quando è in polvere e contiene particelle con diametro aerodinamico ≤10 μm in quantitativi ≥1%.
Inoltre, considerando il meccanismo d’azione con cui il TiO2 determina lo sviluppo del tumore a livello polmonare, basato sull’inalazione di particelle respirabili di TiO2, sono state introdotte le note V, W e 10 che devono necessariamente essere prese in considerazione quando si valuta il TiO2 sia come sostanza tal quale sia quando presente in miscela.
• Nota V: quando la sostanza deve essere immessa sul mercato in forma di fibre (diametro <3 μm, lunghezza >5 μm e rapporto d’aspetto ≥3:1) o particelle che soddisfano i criteri relativi alle fibre dell’OMS o in forma di particelle aventi una chimica della superficie modificata, le proprietà pericolose devono essere valutate a norma del titolo II del presente Regolamento (CLP), per accertare se debbano essere applicate una categoria superiore (Carc. 1B o 1A) e/o vie aggiuntive di esposizione (via orale o cutanea).
• Nota W: è stato osservato che il pericolo di cancerogenicità della sostanza sorge quando il quantitativo di polveri respirabili inalato è tale da compromettere in misura significativa i meccanismi polmonari di espulsione delle particelle. La presente nota mira a descrivere la particolare tossicità della sostanza e non costituisce un criterio di classificazione a norma del presente Regolamento (CLP).
• Nota 10: la classificazione come cancerogeno per inalazione si applica unicamente alle miscele sotto forma di polveri contenenti ≥1% di particelle di biossido di titanio sotto forma di, o incorporato in, particelle con diametro aerodinamico ≤10 μm.

Pertanto, la sostanza TiO2 è classificata come Carc. 2 H351i se:
• è in forma di polvere;
• contiene l’1% o più di particelle con diametro aerodinamico ≤10 μm. Per contro, se le particelle con diametro aerodinamico ≤10 μm sono inferiori all’1%, la classificazione come Carc. 2 H351 non si applica (3,4).

Classificazione ed etichettatura delle miscele contenenti TiO2
Secondo la Nota 10, una miscela contenente TiO2 è classificata come Carc. 2 H351i se è in polvere e contiene l’1% o più di biossido di titanio che è sotto forma o incorporato in particelle, con un diametro aerodinamico ≤10 μm. Se la miscela in polvere contiene meno dell’1% di particelle con diametro aerodinamico ≤10 μm, non è necessaria alcuna classificazione di pericolo.
Sono state stabilite, inoltre, nuove regole di etichettatura per le miscele contenenti TiO2, in base allo stato fisico della miscela.
In particolare, l’etichetta dell’imballaggio delle miscele liquide contenenti ≥1% di particelle di biossido di titanio di diametro aerodinamico pari o inferiore a 10 μm deve recare la seguente indicazione:
• EUH211: Attenzione! In caso di vaporizzazione possono formarsi goccioline respirabili pericolose. Non respirare i vapori o le nebbie.

L’etichetta dell’imballaggio delle miscele solide contenenti ≥1% di particelle di biossido di titanio deve recare la seguente indicazione:
• EUH212: Attenzione! In caso di utilizzo possono formarsi polveri respirabili pericolose. Non respirare le polveri.

Inoltre, l’etichetta dell’imballaggio delle miscele liquide e solide non destinate alla vendita al pubblico e non classificate come pericolose, che sono etichettate con l’indicazione EUH211 o EUH212, deve recare l’indicazione EUH210 (Scheda dati di sicurezza disponibile su richiesta) (3,4).

Regolamento CLP e prodotti cosmetici

L’art.1.5 del Regolamento CLP stabilisce che il Regolamento non si applica alle sostanze e alle miscele che sono prodotti cosmetici, come definiti nella Direttiva 76/768/CEE (abrogata dal Regolamento (CE) n.1223/2009), allo stato finito, destinati all’utilizzatore finale (5).
Per contro, le sostanze o le miscele utilizzate in cosmetici, ma che non sono ancora allo stato finito destinate all’utente finale, devono rispettare le disposizioni del Regolamento CLP. Questo significa che i fornitori di questi prodotti devono classificarli, etichettarli e imballarli in conformità al Regolamento CLP. Inoltre, questi produttori o importatori sono tenuti a notificare le sostanze pertinenti in linea con le disposizioni sulla notifica all’inventario C&L, a meno che non abbiano già registrato la sostanza ai sensi del Regolamento REACH (6).
A fronte della nuova classificazione del TiO2, sarà necessario verificare e, se opportuno aggiornare la classificazione e l’etichettatura del TiO2, sia come materia prima tal quale sia quando utilizzato in miscele successivamente impiegate nella formulazione di cosmetici finiti.
Il Regolamento cosmetici stabilisce all’art.15 (Sostanze classificate come sostanze CMR) che: “L’utilizzo, nei prodotti cosmetici, di sostanze classificate come sostanze CMR di categoria 2, ai sensi dell’Allegato VI, parte 3 del Regolamento (CE) n.1272/2008 è vietato. Tuttavia, una sostanza classificata nella categoria 2 può essere utilizzata nei prodotti cosmetici se è stata sottoposta alla valutazione del SCCS e dichiarata sicura per l’utilizzo nei prodotti cosmetici. A tal fine, la Commissione adotta le misure necessarie secondo la procedura di regolamentazione con controllo, di cui all’art.32, paragrafo 3 del presente Regolamento” (5).
Sulla base di tale disposizione, una sostanza CMR di categoria 2 è automaticamente vietata dall’uso nei cosmetici, a meno che non si applichi un’esenzione.
Attualmente, ai sensi del Regolamento sui prodotti cosmetici dell’UE, il TiO2 è autorizzato per l’uso in due applicazioni specifiche: (i) come colorante (Allegato IV voce 143); (ii) come filtro UV con una concentrazione fino al 25% (Allegato VI voce 27). Il TiO2 viene anche utilizzato come filler nei cosmetici, ma quest’uso non è soggetto a restrizioni specifiche ai sensi del Regolamento cosmetici.

Tuttavia, le attuali applicazioni si basano sul fatto che il TiO2 non era considerato come cancerogeno, mutageno o tossico per la riproduzione. Gli esperti della Commissione europea riconsidereranno la sicurezza del TiO2 nei cosmetici, alla luce della classificazione della sostanza come cancerogena.
Nel gennaio 2020, l’industria ha presentato un dossier a sostegno della sicurezza del TiO2 ai sensi dell’art.15.1. Poiché la forma nano del TiO2 è già soggetta a restrizioni, come stabilito alla voce 27bis dell’Allegato VI del Regolamento (CE) n.1223/2009 (ovvero non deve essere utilizzato nelle applicazioni che possano comportare un’esposizione dei polmoni dell’utilizzatore finale per inalazione), il nuovo dossier copre solo la forma non nano del TiO2. Più specificamente, questo dossier è limitato agli usi del TiO2 (non nano) nei prodotti cosmetici che possono provocare l’esposizione del consumatore per via inalatoria (ovvero in forma di aerosol, spray e prodotti in polvere). Il comitato scientifico CSSC ha approvato il mandato della Commissione per valutare la sicurezza del TiO2 il 5 febbraio (7). SCCS valuterà se, alla luce della nuova classificazione come cancerogeno di categoria 2, il TiO2 è sicuro per l’uso nei prodotti cosmetici:
• se usato come filtro UV nei prodotti cosmetici fino a una concentrazione massima del 25%, secondo l’attuale voce 27 dell’Allegato VI;
• come colorante, secondo la voce 143 dell’Allegato IV;
• come ingrediente in tutti gli altri prodotti cosmetici.

Inoltre il Comitato, nel caso in cui consideri una concentrazione massima del 25% non sicura, dovrà determinare anche quale concentrazione è considerata sicura per l’uso nei prodotti cosmetici. L’SCCS dovrà valutare ulteriori preoccupazioni riguardo all’uso del biossido di titanio nei prodotti cosmetici e avrà sei mesi di tempo per preparare il suo parere.

Conclusioni

Alla luce della nuova classificazione del TiO2 come cancerogeno 2 per inalazione, le aziende dovranno concentrarsi e porre particolare attenzione:
• sia agli aspetti inerenti agli obblighi stabiliti dal Regolamento CLP, quindi all’eventuale necessità di classificazione ed etichettatura del TiO2, sia come sostanza sia per le miscele che lo contengono;
• alle ripercussioni sugli usi che questa classificazione di pericolo potrebbe avere. In particolare, occorrerà attendere le conclusioni dell’SCCS per capire quali saranno le disposizioni specifiche per la forma non nano del TiO2 e se nuove considerazioni o criticità emergeranno sull’utilizzo del TiO2 nei prodotti cosmetici.

Bibliografia
1. Website ECHA. Ricerca come titanium dioxide, echa.europa.eu/it/registry-of-clh-intentions-until-outcome/-/dislist/details/0b0236e18075daff
2. RAC Opinion (2017) Proposing harmonised classification and labelling at EU level of Titanium dioxide.
3. Regolamento delegato (UE) 2020/217 della Commissione del 4 ottobre 2019 che modifica, ai fini dell’adeguamento al progresso tecnico e scientifico, il Regolamento (CE) n.1272/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio relativo alla classificazione, all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle miscele, e che rettifica lo stesso Regolamento.
4. Regolamento (CE) n.1272/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio del 16 dicembre 2008 relativo alla classificazione, all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle miscele che modifica e abroga le Direttive 67/548/CEE e 1999/45/CE e che reca modifica al Regolamento (CE) n.1907/2006.
5. Regolamento (CE) n.1223/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio del 30 novembre 2009 sui prodotti cosmetici.
6. Website ECHA. Scope and exemptions under CLP. Question and answer.
7. Scientific Committee On Consumer Safety (SCCS). Request for a scientific opinion on Titanium dioxide (TiO2) (CAS/EC numbers 13463-67-7/236-675-5, 1317-70-0/215-280-1, 1317-80-2/215-282-2) used in cosmetic products.

Articolo pubblicato su Cosmetic Technology 3, 2020