I nucleotidi sono composti intracellulari a basso peso molecolare e costituiscono le unità di base degli acidi nucleici DNA e RNA, oltre a essere coinvolti in molti processi biochimici. Sono esteri fosforici dei nucleosidi, formati da tre componenti: un composto azotato purinico o pirimidinico, uno zucchero pentoso e uno o più gruppi fosfato. I più importanti sono adenosina, guanosina, inosina, citidina e uridina monofosfato.

I nucleotidi sono da considerarsi come nutrienti “semi-essenziali”. Ciò significa che, in condizioni di mantenimento, la produzione endogena soddisfa i fabbisogni, mentre nelle prime fasi di vita e in condizioni di stress o di danneggiamento di alcuni tessuti, è necessaria la somministrazione esogena (1).

Ogni nuova cellula richiede circa 1 miliardo di nucleotidi per costituirsi e alcuni tessuti hanno limitata capacità di sintesi ex novo, richiedendo così basi di origine esogena che possano essere utilizzate attraverso una via di recupero. Ad esempio, la mucosa intestinale, le cellule ematopoietiche del midollo osseo, i leucociti, gli eritrociti e i linfociti sono incapaci di sintesi ex novo e quindi, per queste cellule, è importante un apporto esogeno di nucleotidi attraverso la dieta (2).

Da oltre 15 anni Prosol è punto di riferimento per le miscele di nucleotidi, commercializzate con il marchio Ribocare^®, destinate ai latti formulati per l’infanzia. Sulla scia di questo marchio di successo, l’azienda ha deciso di mettere in campo la profonda conoscenza dei processi estrattivi applicati alle cellule di lievito e, dopo anni di sperimentazioni, ha lanciato sul mercato Ribodiet^®, un pool di ingredienti nutritivi di origine non sintetica, che, nel loro complesso, possono apportare effetti benefici all’organismo.

Composizione e Specifiche tecniche

Ribodiet^® è un prodotto naturale ottenuto da cellule di lievito grazie a un processo estrattivo controllato, rispettoso della materia prima e che prevede l’utilizzo di acqua, senza l’impiego di solventi organici. Ribodiet^® apporta nucleotidi liberi, nucleosidi, oligonucleotidi, frammenti di acidi nucleici, amminoacidi, sali minerali e vitamine del gruppo B (Tab.1).

I ceppi di lievito utilizzati per ottenere Ribodiet^® sono Kluyveromyces fragilis o Saccharomyces cerevisiae.

La separazione e la concentrazione di RNA avviene esclusivamente grazie a trattamenti di tipo fisico ed enzimatico e, con una successiva fase di idrolisi enzimatica, si ottengono i nucleotidi liberi. Nella fase finale il prodotto viene disidratato mediante tecnologia spray-dry. La standardizzazione assoluta del processo di concentrazione e idrolisi degli acidi nucleici permette a Prosol di ottenere un ingrediente con un elevato tenore in nucleotidi liberi (>40%) qualitativamente e quantitativamente garantito.

Ribodiet^® è un prodotto gluten free, adatto ai vegani, certificato Halal e Kosher.

La Tabella 2 riporta le caratteristiche tecniche di Ribodiet^®.

Meccanismo d’azione

Nell’alimentazione umana, la maggiore applicazione dei nucleotidi ricade nel settore dei latti formulati per la prima infanzia e della nutrizione parenterale, in quanto numerose ricerche hanno dimostrato che l’inclusione di nucleotidi in tali prodotti può migliorare la salute intestinale e lo sviluppo del sistema immunitario nei lattanti (3).

Sebbene tutti i nucleotidi non sembrino avere lo stesso effetto, una miscela di essi sembra fornire la risposta più completa. Molti studi condotti in neonati a termine hanno dimostrato che un’integrazione di nucleotidi può ridurre il rischio di diarrea di circa il 24,5%, in quanto migliorano la maturazione del sistema immunitario intestinale (2).

I nucleotidi mostrano anche un effetto diretto sul mantenimento dell’integrità della mucosa intestinale. È stato infatti dimostrato che l’integrazione di nucleotidi in giovani ratti aumenta il peso della mucosa intestinale, l’altezza dei villi (aumento superiore al 25%) e l’attività degli enzimi situati al livello dell’orletto a spazzola (maltasi, saccarasi e lattasi). Ciò suggerisce un’accelerazione della crescita e differenziazione delle cellule intestinali (3). È interessante sottolineare che l’integrazione con una miscela nucleosidi-nucleotidi accelera il recupero dopo privazione di cibo, infezioni o carenza di proteine. Infatti, l’atrofia del piccolo intestino e la ridotta attività degli enzimi dell’orletto a spazzola nei ratti si risolvono rapidamente con la loro integrazione (4).

Relativamente alla salute del microbiota, alcune pubblicazioni affermano che l’integrazione alimentare di nucleotidi migliora la flora microbica intestinale, stimolando la crescita dei Bifidobatteri in vivo (5). I nucleotidi alimentari favoriscono inoltre lo sviluppo della flora intestinale con una predominanza di Bifidobatteri e Lattobacilli e una bassa percentuale di Enterobatteri Gram negativi.

Infine, in merito alla modulazione del sistema immunitario, i nucleotidi hanno dimostrato attività sia sull’immunità umorale sia su quella cellulo-mediata, accelerano la produzione di anticorpi cellule T-dipendenti e sembrano esercitare azioni sulle cellule T-helper in fase di presentazione dell’antigene durante le interazioni cellula-cellula. Una miscela nucleoside-nucleotide (NNM) stimola la proliferazione, la differenziazione e la maturazione dei neutrofili (3). I nucleotidi provocano un aumento transitorio della citotossicità delle cellule natural killer, della produzione dell’interleuchina-2, delle secrezioni di interferone-gamma e riducono il livello di attivazione macrofagica (6). L’integrazione di nucleotidi alimentari aumenta, pertanto, la resistenza alle infezioni batteriche.

Efficacia

Sono stati condotti (presso il laboratorio di Chimica degli Alimenti e Nutraceutica – Dipartimento di Scienze del Farmaco – Università di Pavia) due studi pre-clinici su Ribodiet^® per valutare la sua efficacia nella modulazione di alcuni parametri coinvolti nella risposta immunitaria.

È stata utilizzata la linea cellulare THP1, monociti umani, incubata in un terreno di coltura per 24 ore con una concentrazione non citotossica di Ribodiet^® (1,25 mg/ml) e, successivamente trattata con lipopolisaccaride ottenuto da Escherichia coli O55:B5 (LPS) per indurre uno stato infiammatorio. Sono stati quindi registrati i livelli di espressione di:

– Tumor necrosis factor-α (TNF-α), citochina coinvolta nella prima risposta immunitaria e comunemente utilizzata come marker di un processo infiammatorio in corso;

– Interleuchina-10 (IL-10), altra citochina che si esprime a distanza di alcune ore dall’insorgenza dell’infiammazione e ha il compito di diminuire la produzione di citochine pro-infiammatorie;

– Ossido nitrico (NO), composto secreto come mediatore dell’infiammazione utile nel contrasto di batteri e virus;

– Specie reattive dell’ossigeno (ROS), composti che vengono rilasciati a seguito dell’attivazione dei macrofagi, quale meccanismo di difesa, e sono coinvolti nello stress ossidativo.

I risultati sono riportati in Figura 1.

Il trattamento con Ribodiet^® ha indotto una riduzione significativa di oltre il 90% dei livelli di espressione di TNF-α rispetto al controllo. L’estratto di lievito ha modulato anche i parametri marker dei processi ossidativi; infatti, dopo l’induzione dell’infiammazione, la presenza del complesso nucleotidico ha ridotto del 22,5% NO e del 55% i ROS. Diversamente, l’espressione della citochina IL-10, ad azione anti-infiammatoria, è risultata significativamente aumentata del 23,5% rispetto al controllo.

I risultati suggeriscono che, nelle condizioni sperimentali impiegate, Ribodiet^® esercita una azione anti-infiammatoria, anti-ossidante e immuno-modulante a seguito dell’induzione di un processo infiammatorio.

Un secondo studio è stato condotto per valutare l’efficacia di Ribodiet^® in associazione o meno con una fonte di zinco, ingrediente che vanta claim sul sistema immunitario tra quelli ammessi dalla legislazione europea (Regolamento (UE) n.432/2012).

La linea cellulare prescelta è stata sempre la THP1, monociti umani, a cui è stata indotta una infiammazione attraverso LPS poco prima che terminassero le 24 ore di incubazione nel terreno di coltura. Il parametro monitorato è stato TNF-α. La fonte di zinco (0,039 mg/ml, titolo 20%) da sola ha effettivamente un’azione efficace nella riduzione di TNF-α (-16,8%). In associazione a Ribodiet^® (1,25 mg/ml) si osserva un forte potenziamento dell’effetto dello zinco che, in combinazione con Ribodiet^®, porta a una riduzione dell’espressione del marker del processo infiammatorio del 91,6% rispetto al controllo. I risultati, infatti, indicano che Ribodiet^® rafforza significativamente l’azione anti-infiammatoria della fonte di zinco riducendo l’espressione di TNF-α indotta da LPS.

Sicurezza

I nucleotidi sono generalmente riconosciuti come una materia prima sicura. L’uso di nucleotidi in alimenti per lattanti non sembra causare un aumento delle intolleranze gastro-intestinali. Relativamente ai prodotti per la nutrizione medica per adulti, studi su pazienti anziani nutriti per via orale per 12 settimane con una formula ad azione immuno-modulante che conteneva 1,3 g/L di nucleotidi da RNA di lievito, non hanno evidenziato alcuna alterazione dei parametri nutrizionali o metabolici tra il gruppo trattato e il gruppo di controllo.

Applicazioni e Modalità d’uso

Lo studio riportato suggerisce che Ribodiet^® è un ingrediente interessante per formulati destinati alla funzionalità del sistema immunitario e che contribuiscono alle naturali difese dell’organismo.

Altre possibili applicazioni di Ribodiet^® possono essere:

• Benessere della barriera intestinale

• Sport nutrition (fase di recupero dopo la prestazione)

• Cognizione/Concentrazione (carenza di sintesi di nucleotidi a livello cerebrale)

• Assorbimento del ferro.

I dosaggi giornalieri consigliati di Ribodiet^® vanno dai 50 ai 350 mg. L’ingrediente può essere utilizzato sia in forme solide sia in forme liquide.

I nucleotidi sono inseriti nell’elenco “altre sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico” rilasciato dal Ministero della Salute e utilizzabili in integratori alimentari, ma ne è ammesso l’uso anche per gli alimenti dietetici, alimenti a fini medici speciali, alimenti per lattanti e di proseguimento.

Bibliografia

1. Sánchez-Pozo A, Gil A (2002) Nucleotides as semiessential nutritional components. Br J Nutr 87 Suppl 1:S135-137

2. Koletzko B, Baker S, Cleghorn G et al (2005) Global Standard for the Composition of Infant formula: Recommendations of an ESPGHAN Coordinated International Expert Group. J Pediatr Gastroenterol Nutr 41:584–599

3. Jyonouchi H (1994) Nucleotide actions on the humoral immune response. J Nutr 124, Suppl 138S-143S

4. Belo A, Marchbank T, Fitzgerald AJ et al (2006) Gastroprotective effects of oral nucleotide administration. Gut 55(2):165–171

5. Uauy R (1990) Dietary nucleotides and requirements in early life. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy, E. Lebenthal ed, Raven Press, Ltd, New York, USA: 265-280.

6. Matsumoto Y, Adjei AA, Yamauchi K et al (1995) Nucleoside-nucleotide mixture increases peripheral neutrophils in cyclophosphamide-induced neutropenic mice. Nutrition 11(3):296-299

7. Hess JR, Greenberg NA (2012) The Role of Nucleotides in the Immune and Gastrointestinal Systems: Potential Clinical Applications. Nutr Clin Pract 27(2) 281-294

da L’Integratore Nutrizionale 3 – 2017