Il progetto Life Vermeer: applicazione dei modelli in silico alla filiera cosmetica


Il progetto Life Vermeer: applicazione dei modelli in silico alla filiera cosmetica

Intervista a Emilio Benfenati, coordinatore progetto Vermeer

A seguito del workshop tenutosi lo scorso 5 dicembre 2018 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS di Milano dal titolo “Progetto Vermeer per la valutazione della sicurezza: focus sul quadro normativo internazionale e di riferimento per il settore cosmetico1”, abbiamo incontrato Emilio Benfenati (capo del laboratorio di chimica ambientale e tossicologia presso il Mario Negri e coordinatore del progetto Vermeer finanziato dalla CE, programma LIFE), al quale abbiamo chiesto di illustrare il progetto e di commentare lo status dell’utilizzo dei dati in silico da parte delle aziende cosmetiche, nel percorso di valutazione della sicurezza dei propri prodotti immessi sul mercato.

D. Per sbaragliare ogni ombra di dubbio, ci potrebbe spiegare che cosa si intende con modelli in silico?
R. Con modelli in silico (modelli di relazione struttura-attività (SAR) e di relazione quantitativa struttura-attività (QSAR)) si fa riferimento a modelli di calcolo in grado di predire le proprietà intrinseche della sostanza oggetto di studio (le proprietà fisico-chimiche, biologiche e relative al destino nell’ambiente dei composti), in base alla correlazione con la sua struttura chimica (nota).
Naturalmente, il modello deve essere validato scientificamente e la sostanza di interesse deve rientrare nel suo dominio di applicabilità.
I modelli consentono di eseguire le predizioni di proprietà delle sostanze valutate. Ad esempio, relativamente agli effetti sulla salute umana, possono essere predette la mutagenicità, la sensibilizzazione cutanea, la carcinogenicità, la reprotossicità, ecc…

D. Come mai è necessario approfondire lo sviluppo e l’uso di modelli in silico?
R. Le sostanze impiegate nelle formulazioni cosmetiche sono un numero vastissimo (ad esempio, in un altro progetto finanziato da una dozzina di aziende francesi sono confluiti 20.000 ingredienti, estratti di piante in particolare; il numero delle sostanze di cui le società coinvolte avrebbero necessità di ottenere informazioni è ben più ampio: si parla di almeno 50.000 sostanze). Il mondo della cosmetica è innovativo e dinamico, perciò non sarebbe pensabile valutare con test in laboratorio tutte le sostanze necessarie. Ciò significherebbe saturare i laboratori esistenti dedicandoli solo allo studio degli effetti sulla salute umana di queste sostanze. Non sarebbe una strada percorribile!
Al contrario, l’applicazione di modelli in silico alle sostanze consente di condurre una valutazione iniziale (una sorta di scrematura) che porta a galla gli alert significativi su cui sarà necessario fare degli approfondimenti e degli affinamenti successivi (Tier approach).
Si tratta di strumenti e metodi pubblicamente disponibili, in molti casi gratuiti e che prevedono l’applicazione di una procedura realistica e condivisa.
Da non dimenticare che sono molte le normative europee che richiedono di studiare le sostanze chimiche e i prodotti immessi sul mercato dalle aziende ma, al tempo stesso, impediscono che gli approfondimenti della conoscenza delle proprietà intrinseche di sostanze o miscele avvengano conducendo dei test negli animali (come accade per il Regolamento sui prodotti cosmetici), oppure auspicano la promozione di metodi alternativi per la valutazione dei pericoli che le sostanze comportano (come accade per il Regolamento REACH).
I modelli in silico e, di conseguenza, i dati generati attraverso l’applicazione di questi modelli, rappresentano pertanto una tra le alternative ai test nell’animale per consentire la raccolta e la disponibilità di informazioni sugli effetti provocati dalle sostanze chimiche impiegate, ad esempio, come ingredienti dei prodotti cosmetici.
Da considerare che la conoscenza delle proprietà tossicologiche degli ingredienti che costituiscono i prodotti cosmetici è essenziale e imprescindibile, affinché possa essere condotta una solida valutazione della sicurezza dei prodotti e sia assicurabile un livello elevato di tutela della salute umana.

D. Ci può raccontare che cos’è e quali sono gli obiettivi del Progetto Life Vermeer?
R. Si tratta di un progetto internazionale che, mediante l’applicazione di diverse tipologie di modelli, consente di stimare l’esposizione a una sostanza, di valutarne il profilo di pericolosità e di suggerire una sostanza “alternativa” caratterizzata da un livello di pericolosità inferiore.
Il progetto non è interamente dedicato ai prodotti cosmetici, bensì trovano spazio anche biocidi, materiali a contatto con alimenti, solventi, disperdenti e frazioni petrolifere.

D. Il Progetto Life Vermeer coinvolge numerosi soggetti tra cui alcuni extra-europei. Questo ha messo in luce delle differenze di natura regolatoria tra i diversi Paesi coinvolti?
R. Sicuramente la posizione europea del Regolamento sui prodotti cosmetici nei confronti del testing nell’animale riscontra importanti differenze con le richieste delle norme adottate nei Paesi extra-europei. Questo significa che una società che immette il prodotto “A” sul mercato europeo è tenuta a rispondere ai requisiti di una norma che vieta la realizzazione, all’interno della Comunità, di sperimentazioni animali relative (i) a prodotti cosmetici finiti e (ii) a ingredienti o combinazioni di ingredienti dopo la data in cui dette sperimentazioni vanno sostituite da uno o più metodi alternativi convalidati. Per contro, se il medesimo prodotto “A” fosse immesso anche in un altro mercato (ad es., il mercato cinese), in quel caso la medesima società dovrebbe preparare un secondo dossier sul medesimo prodotto che contempla la sperimentazione nell’animale. Tuttavia, recenti tentativi di portare alternative alla sperimentazione animale in Cina sembrano aver aperto nuove opportunità.

D. Parliamo di livelli di esposizione: questo progetto offrirà un supporto, in tal senso?
R. Per quanto riguarda i prodotti cosmetici, uno dei focus è rivolto a identificare, in termini di esposizione, la dose interna (normalmente non approfondita o assimilata al 100% della dose esterna ma questo comporta, spesso, una sovrastima). Saranno perciò messe sotto la lente di ingrandimento le informazioni di cinetica abitualmente impiegate nel pharma per approfondire, in particolare, gli aspetti di assorbimento e metabolismo.
Attraverso dei modelli di permeazione si potrà conoscere se la sostanza di interesse è in grado di attraversare lo strato cutaneo e in che percentuale.
Pertanto, nota la ricetta di un cosmetico, il valutatore sarà in grado di dosare l’effettiva quantità di ingrediente al quale un soggetto viene esposto.

D. Chi ritiene che, ad oggi, utilizzi i dati generati in silico per sviluppare le proprie valutazioni sulla sicurezza dei prodotti?
R. Le industrie cosmetiche di grandi dimensioni si stanno già muovendo nella direzione di impiegare questi dati e addirittura collaborare, attraverso progetti sperimentali di portata nazionale o internazionale (come Life Vermeer), per migliorare l’output delle predizioni utilizzando anche dati e database propri.
Stessa cosa anche da parte di alcuni Comitati Scientifici: ad esempio, il Comitato scientifico della sicurezza dei consumatori (CSSC) sta prendendo in considerazione l’uso di metodi alternativi in silico. Infatti, nell’ultima revisione delle proprie linee guida2 è indicato “For the safety evaluation of cosmetic ingredients, all available scientific data are considered, taking into account the testing and marketing bans in force under Regulation (EC) n.1223/2009. This includes the physical and chemical properties of the compounds under investigation, in silico data such as results obtained from (Q)SAR (…) modelling, chemical categories, grouping, read-across, Physiologically-Based PharmacoKinetics (PBPK)/ ToxicoKinetics (PBTK) modelling”. Inoltre, è ribadito che “Examples of the free-access in silico systems include (…) the VEGA QSAR platform that is based on (Q)SARs and other in silico tools”.
Il VEGA (www.vegahub.eu) è la medesima piattaforma gratuita utilizzata nel progetto Life Vermeer (www.life-vermeer.eu).

D. Restiamo su VEGA: possiamo fare un accenno all’affidabilità dei risultati?
R. Certo. Al fine di conoscere l’affidabilità della predizione, si sono volute fornire informazioni a supporto su sostanze simili in modo da “nutrire” la predizione ottenuta. È indispensabile disporre di risultati ottenuti da più modelli combinati. Un numero da solo non è sufficiente per prendere una decisione rispetto al fatto che una sostanza abbia o non abbia una data proprietà! Le informazioni accessorie alla valutazione devono però essere standardizzate ed effettivamente fruibili, presentate chiaramente senza fraintendimenti. Occorre (i) tenere conto della determinazione del grado di affidabilità che deve essere dichiarato dal modello per la sostanza in esame e (ii) valutare la rilevanza e la concordanza dei risultati, anche considerando come sono stati predetti gli stessi effetti per composti simili alla sostanza target (cioè oggetto della valutazione), effettuando una specie di read-across (cioè utilizzando informazioni ricavate da sostanze simili).

D. Come potrebbe essere incoraggiato l’utilizzo di questi dati?
R. Sarebbe necessario un lavoro di avvicinamento culturale tra i (potenziali) fruitori dei dati, i modelli e i dati generati in silico, ad opera dalle Autorità coinvolte.
Le valutazioni spesso risultano essere soggettive. C’è bisogno invece di oggettività nei criteri e nell’approccio per livelli successivi di approfondimento che devono essere esplicitati. Tutti coloro che si approcciano a una valutazione devono essere messi nella condizione di avere accesso a una base di dati comune e condivisa. I dati devono essere disponibili e trasparenti. Ritengo che sia necessario altresì uno sforzo di armonizzazione delle Autorità che richiedano l’applicazione di metodi di valutazione che debbano essere ben descritti (anche nella propria incertezza relativa) oppure come modalità ritenute equipollenti che però dovranno essere opportunamente documentate.

Per informazioni
Emilio Benfenati • emilio.benfenati@marionegri.it


1Titolo originale: Vermeer Project for Safety evaluation: focus on international cosmetic regulatory framework.
22018. The SCCS notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 10th revision. SCCS.