Probiotical, in collaborazione con l’Università degli Studi e con l’Ospedale Luigi Sacco di Milano, al termine di un ampio lavoro di ricerca durato 5 anni è stata in grado di sviluppare un Dispositivo Medico altamente innovativo la cui azione primaria è di tipo meccanico e del tutto naturale, mediata da componenti selezionati e recentemente brevettati, con il ceppo Lactobacillus salivarius LS01 a svolgere un’azione ancillare supportata da opportune evidenze in vitro. Il prodotto, che ha nome commerciale FlorAtopic® Plus-2 è attualmente in corso avanzato di certificazione europea come Dispositivo Medico di classe IIa ed è specificamente indicato nel trattamento della dermatite atopica (DA) e nell’attenuazione dei sintomi ad essa correlati.
La dermatite atopica (o eczema atopico) è una malattia infiammatoria cronica della pelle, caratterizzata da intenso prurito e secchezza cutanea. Interessa il 5-20% dei bambini e l’1-3% degli adulti, con notevoli effetti negativi sulla qualità della vita di chi ne soffre e delle loro famiglie. Il microbiota intestinale gioca un ruolo importante nel modulare la frequenza di insorgenza della maggior parte delle manifestazioni allergiche, spesso in grado di cronicizzare, già in età infantile o pediatrica. La composizione del microbiota è, infatti, diversa nei soggetti atopici rispetto ai soggetti che non riportano disordini allergici. Negli individui che presentano un’elevata incidenza di allergie è riscontrabile un numero inferiore di Lattobacilli, Bifidobatteri ed Enterococchi e un parallelo aumento di Clostridi e di Staphylococcus aureus rispetto ai soggetti con bassa incidenza di manifestazioni allergiche. La permeabilità gastrointestinale spesso risulta impropriamente aumentata in seguito a fenomeni di dismicrobismo, esponendo il tessuto linfoide associato all’intestino (GALT), nonché l’intero organismo, ad una serie di stimolazioni antigeniche che portano allo sviluppo di allergie e di altri disordini immunitari anche cronici. Risulta evidente, pertanto, che la possibilità di coadiuvare il ripristino di un fisiologico effetto barriera intestinale possa rivelarsi molto utile in soggetti affetti da dermatite atopica.
Un approccio alla terapia recente, e ancora relativamente poco studiato, consiste nella modulazione della composizione del microbiota intestinale per mezzo dell’assunzione orale di prodotti contenenti probiotici, soprattutto lattobacilli e bifidobatteri. L’integrazione di questi microrganismi benefici nel microbiota può mediare, di conseguenza, un nuovo pattern di stimolazione del GALT che, se correttamente polarizzato, può portare ad un miglioramento importante della sintomatologia cutanea tipica della dermatite atopica.

Composizione e Caratteristiche tecniche
Le caratteristiche tecniche del prodotto finito FlorAtopic® Plus-2 sono riportate in Tabella 1.
La composizione di FlorAtopic® Plus-2 è riportata nella Tabella 2.

Il ceppo ST10 è utilizzato in forma microincapsulata al fine di migliorare sensibilmente la sopravvivenza dello stesso durante il transito gastro-duodenale e garantire l’arrivo nel piccolo intestino di almeno il 90% delle cellule vitali assunte per via orale.
Il microrganismo L. salivarius LS01 è, invece, intrinsecamente meno sensibile all’effetto dei succhi gastrici e della bile e, pertanto, se ne propone l’utilizzo in forma liofilizzata tradizionale.
Su specifica richiesta è possibile addizionare aromi e acidificanti naturali al fine di affinare le peculiarità organolettiche del formulato.

Meccanismo d’azione
FlorAtopic® Plus-2, grazie alla presenza del gelificante gomma di tara, è in grado di formare un idrogel entro pochi minuti dall’ingestione in virtù delle sue peculiarità tissotropiche e di creare, in tal modo, nel primo tratto gastro-intestinale un effetto barriera di tipo meccanico nei confronti degli antigeni e dei generi microbici intestinali potenzialmente capaci di favorire l’insorgenza di disordini allergici anche cronici, che possono interessare differenti apparati dell’organismo umano, tra cui quello tegumentario, o cute.
Tale effetto barriera è completato ed esteso a tutto il decorso del tratto gastro-intestinale dalla presenza di esopolisaccaridi (EPS), prodotti in situ dal microrganismo Streptococcus thermophilus ST10 (DSM 25246), che incrementano in tal modo la viscosità dell’ambiente circostante attraverso un meccanismo auto-regolato ed esclusivamente meccanico. L’assunzione del suddetto batterio veicola nell’intestino umano una fonte di molecole ad attività gelificante, esercitando così un’azione totalmente complementare a quella della gomma di tara.
La presenza dello specifico microrganismo Lactobacillus salivarius LS01 (DSM 22775) è in grado di rinforzare ulteriormente il suddetto effetto barriera con un meccanismo che si rivela ancillare rispetto a quello del gelificante. Il lattobacillo è in grado di integrarsi nel microbiota residente e di favorire una risposta immunitaria a livello del GALT polarizzata verso un profilo di tipo Th1, coadiuvando in tal modo gli effetti meccanici garantiti dal complesso gelificante.
La modalità d’azione complessiva di FlorAtopic® Plus-2, mediata principalmente dall’effetto barriera di tipo meccanico garantito dal complesso gelificante mucoaderente e rinforzato dalla presenza del lattobacillo è, in ultima analisi, capace di influenzare indirettamente e positivamente il tessuto linfoide associato alla pelle (Skin-Associated Lymphoid Tissue, SALT), comunemente alterato in soggetti con disordini allergici anche cronici, quali la dermatite atopica (DA).

Studi di efficacia
Studio in vitro
E’ stato condotto uno screening in vitro su tre ceppi di Lactobacillus salivarius, BNL1059, LDR0723 (successivamente depositato come L. salivarius LS01-DSM 22775) e RGS1746, isolati da campioni fecali o da brushing della mucosa vaginale di 3 soggetti sani che non avevano consumato alcun prodotto contenente probiotici nelle due settimane precedenti.
In seguito a caratterizzazione feno-genotipica completa di questi ceppi è stata valutata la loro interazione con cellule del sistema immunitario umano mediante incubazione di ciascun lattobacillo per 24 ore con la linea macrofagica THP-1. Dopo incubazione è stata quantificata la produzione di IL-12, IFN-γ, IL-4 e IL-5 all’interno delle cellule THP-1.
L. salivarius LDR0723 ha modificato significativamente il rapporto Th1/Th2 in favore di una risposta di tipo Th1, elemento desiderabile in un quadro di atopia, mentre BNL1059 e RGS1746 hanno mediato una diminuzione del rapporto Th1/Th2 in favore delle citochine anti-infiammatorie e regolatorie. Sulla base di questi risultati il ceppo L. salivarius LDR0723-LS01 è stato scelto per gli studi sull’uomo e per la formulazione del prodotto FlorAtopic® Plus-2.

Studi clinici
1. In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo è stata valutata l’efficacia del ceppo Lactobacillus salivarius LS01 (DSM 22775) in adulti che presentavano dermatite atopica. Un gruppo di 38 pazienti è stato trattato con il lattobacillo (2 miliardi di cellule vive/die) o con un placebo (maltodestrina) per 16 settimane.
Nessun evento avverso è stato registrato durante lo studio. I soggetti che avevano ricevuto il lattobacillo hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo di entrambi i parametri clinici SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis, p<0,0001) e DLQI (indice dermatologico di qualità della vita, p=0,021) alla fine del trattamento (T16) a confronto con il gruppo placebo (Fig 1). Inoltre, dopo quattro mesi di trattamento si è registrata una significativa diminuzione delle citochine Th1 (IL-12+IFN-γ) (p=0,03) e del rapporto Th1/Th2 (IL-12+IFN-γ/IL-4+IL-5) (p=0,019) solo nei pazienti che avevano ricevuto il placebo, a suggerire un naturale decorso della patologia e un aggravamento del pattern citochinico che l’accompagna. Una diminuzione statisticamente significativa degli stafilococchi fecali nel gruppo attivo è stata osservata al termine del trattamento.
Fig1 Probiotical IN3 2014 Fig2 Probiotical IN3 2014
2. Un secondo studio prospettico, controllato contro placebo e randomizzato su soggetti che presentavano dermatite atopica ha previsto l’utilizzo del prodotto completo FlorAtopic® Plus-2 (1 bustina al giorno), comprendente pertanto anche i due ingredienti ad azione primaria meccanica. 25 soggetti sono stati inclusi nello studio pilota: 13 hanno ricevuto il prodotto finito per un mese, mentre 12 sono stati assegnati al gruppo placebo. Un miglioramento significativo (p0,0001) dell’indice SCORAD è stato osservato nel gruppo attivo dopo 1 mese di trattamento (da 40 a 28), mentre nessun cambiamento è stato registrato nel placebo. Una leggera diminuzione nella concentrazione fecale di Staphylococcus è stata osservata, confermando in tal modo i risultatidel primo studio.
3. Un ulteriore studio ha valutato l’efficacia clinica del ceppo Lactobacillus salivarius LS01 nel trattamento della dermatite atopica nei bambini. 43 soggetti da 0 a 11 anni sono stati arruolati nello studio (rapporto maschi/femmine 1:1).
Il protocollo ha previsto l’assunzione di 2 bustine al giorno di una miscela contenente 1 miliardo/dose del ceppo LS01 per le prime 8 settimane, quindi l’assunzione di 1 bustina al giorno per ulteriori 8 settimane. E’ stato registrato un totale di 15 drop-outs al termine dello studio, tutti per deviazione dal protocollo e non per la manifestazione di eventi avversi. I soggetti che hanno ricevuto il lattobacillo hanno mostrato un miglioramento significativo nei parametri clinici (SCORAD e prurito) (p=0,001) rispetto alla baseline (Fig 2). La riduzione osservata dopo 16 settimane complessive di trattamento è rimasta anche dopo la cessazione dell’assunzione dell’attivo.

Sicurezza
La gomma di tara, elemento del complesso gelificante mucoaderente specifico ad attività primaria, è considerata di uso sicuro nell’uomo ed è impiegata, nel campo del food, come additivo alimentare gelificante (E 417).
Le specie di appartenenza dei due ceppi batterici, Streptococcus thermophilus e Lactobacillus salivarius, sono inserite nella lista di specie che vantano una Presunzione Qualificata di Sicurezza (Qualified Presumption of Safety, QPS), predisposta per la prima volta dall’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA) nel 2007 e revisionata annualmente nel mese di dicembre.
Inoltre S. thermophilus ST10 e L. salivarius LS01 presentano un livello di resistenza inferiore ai valori soglia (breakpoints) definiti da EFSA per 10 diversi antibiotici. La completa caratterizzazione feno-genotipica dei ceppi, sia a livello di specie che di biotipo, consente di verificare l’identità di ogni lotto industriale e di confrontarla con le relative Banche di Cellule (Master e Working Cell Banks) che costituiscono il punto di partenza standardizzato e validato di ciascuna produzione industriale.
In aggiunta a quanto sopra descritto, per ciascun lotto industriale viene verificata la purezza microbiologica, prendendo in considerazione i parametri riportati nel paragrafo delle specifiche tecniche, con la possibilità di includerne anche ulteriori in funzione della destinazione d’uso di ciascun lotto specifico. Per la produzione sono, inoltre, utilizzate le Norme di Buona Fabbricazione (GMP) e il sistema di autocontrollo igienico HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points).

Applicazioni e Posologia
FlorAtopic® Plus-2 è efficace nel trattamento della dermatite atopica e nell’attenuazione dei sintomi ad essa tipicamente correlati.
Il suo effetto barriera è, comunque, di breve durata e deve, pertanto, essere rinnovato quotidianamente per un periodo di tempo adeguato.
FlorAtopic® Plus-2, in virtù del suo meccanismo d’azione meccanico di breve durata (
Secondo lo studio clinico condotto si consiglia l’assunzione di 1 bustina al giorno di FlorAtopic® Plus-2 per almeno 30 giorni, cui segue una supplementazione di mantenimento con specifico integratore alimentare (FlorAtopic®) contenente 1 miliardo di L. salivarius LS01 e 2,5 grammi della fibra prebiotica frutto-oligosaccaridi a catena corta (scFOS), ingrediente in grado di favorire la colonizzazione intestinale da parte del lattobacillo. L’utilizzo dell’integratore è da protrarsi per tempi prolungati, fin quando il dermatologo curante lo ritenga opportuno, o anche per tutta la vita.

Per informazioni
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Probiotical in a nutshell
Probiotical costituisce una realtà unica nel suo settore, in quanto primo stabilimento al mondo concepito e realizzato esclusivamente per la ricerca, lo sviluppo e la produzione su scala industriale di microrganismi probiotici.
In termini di prodotto, l’azienda offre un ampio portfolio di principi attivi probiotici a concentrazioni standard, supportati dalla caratterizzazione biochimica, funzionale e molecolare dei ceppi e da studi clinici.
Inoltre, accanto alla produzione e commercializzazione di colture probiotiche liofilizzate, particolare attenzione viene rivolta alla progettazione di formulati probiotici/simbiotici e alla realizzazione di prodotti finiti la cui efficacia sia garantita fino al termine della shelf-life. L’azienda si occupa anche degli aspetti regolatori inerenti alla registrazione e certificazione di prodotti finiti come Dispositivi Medici di classe IIa o III, sia in Europa che in altri Paesi del Mondo.
Tecniche innovative e brevettate sono alla base dell’offerta di significativi vantaggi commerciali per i nostri clienti quali: stabilità di prodotto, assicurata fino a 2 anni a 25°C; produzione di colture probiotiche e prodotti finiti Allergen Free; produzione di colture probiotiche microincapsulate stabili in sospensione oleosa e gastroprotette.